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    藥物結(jié)構(gòu)確證是確保藥物安全、有效和質(zhì)量可控的重要環(huán)節(jié)。藥物結(jié)構(gòu)確證的目的是為了準(zhǔn)確識別藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和立體構(gòu)型，以確保藥物的安全性、有效性和一致性。這些要求確保了藥物從原料合成到最終產(chǎn)品的整個過程中，其結(jié)構(gòu)和質(zhì)量得到了充分的確認(rèn)和控制。原料藥的結(jié)構(gòu)確證，屬于藥物申報的必需內(nèi)容。

    中科檢測實驗室可對原料藥、中間體、化合物等完成結(jié)構(gòu)確證項目，為客戶總結(jié)分析報告，助力藥企及科研機構(gòu)結(jié)構(gòu)確證工作的進行，完成對藥品的申報。

    化學(xué)藥物進行結(jié)構(gòu)確證的一般順序

    單一組分化合物通常是定向合成、天然產(chǎn)物提取、發(fā)酵提取或半制備等方式制備得到，通過液相或氣相等檢測手段評估純度（原料藥純度通?！?9.0%；雜質(zhì)純度通?！?0.0%）后，主要通過核磁共振氫譜（1H-NMR）、光譜及常規(guī)質(zhì)譜（MS）等方法，基于合成機理推斷平面結(jié)構(gòu)；如合成機理不明確，采用提取方式獲得，或氫譜及質(zhì)譜等常規(guī)方法對化合物結(jié)構(gòu)判斷的信息作用不大，則需要投入更多確證方法來輔助結(jié)構(gòu)判斷，如借助碳譜（13C-NMR），二維核磁等來確證；在解析得到平面結(jié)構(gòu)后，如判斷存在立體構(gòu)型，應(yīng)采用針對立體結(jié)構(gòu)相應(yīng)的研究手段，如NOESY、圓二色譜（CD）、單晶衍射等進行確證。

    化學(xué)藥物進行結(jié)構(gòu)確證的研究手段

    化合物結(jié)構(gòu)初步確證后，按照相關(guān)指導(dǎo)原則，筆者根據(jù)化合物類別，對原料藥（新化學(xué)實體、已知化合物）、起始物料/中間體/雜質(zhì)（新化合物、已知化合物）結(jié)構(gòu)確證的相關(guān)研究內(nèi)容列表整理如下。

    表1 不同類別化合物的結(jié)構(gòu)確證方法判斷

    化學(xué)藥物結(jié)構(gòu)確證方法介紹

    1、高分辨質(zhì)譜（HRMS）/質(zhì)譜（MS）

    與常規(guī)質(zhì)譜相比，高分辨質(zhì)譜（HRMS）測得化合物的分子量可精確至小數(shù)點后第四位，常用于輔助確定化合物的分子質(zhì)量和和分子式，前提是通過核磁共振波譜已初步確定化合物結(jié)構(gòu)。某些情況下，質(zhì)譜可以起到結(jié)構(gòu)確證的關(guān)鍵作用。

    2、 元素分析

    元素分析對化合物中的各元素進行含量測定，確定各元素的百分含量。

    針對各元素的特點，元素分析可選擇的方法較為多樣。碳、氫、氮元素檢測通常采用燃燒分解法；含鹵素或硫的化合物，采用氧瓶燃燒-滴定法（中國藥典2020年版四部通則0703）；金屬元素可采用電感耦合等離子發(fā)射光譜法（ICP-OES）；磷元素可采用酸分解-比色法等。

    3、 一維核磁共振波譜

    取化合物2mg~10mg裝入核磁管，用合適的氘代試劑進行溶解，用核磁共振波譜儀（頻率通常400M~800M）進行檢測，內(nèi)標(biāo)物為四甲基硅烷（TMS）。

    4、 二維核磁共振波譜；

    二維核磁共振波譜是對平面結(jié)構(gòu)進行確證的關(guān)鍵。常用的為：HMBC（檢出1H異核多鍵相干技術(shù)）、HSQC（檢出1H異核單量子相干技術(shù)）、COSY（同核位移相關(guān)譜）、NOESY（核極化效應(yīng)相關(guān)譜）。

    5、圓二色譜（CD）

    圓二色譜（CD）是用于推斷非對稱分子的構(gòu)型和構(gòu)象的一種旋光光譜，可用于確證化合物的絕對構(gòu)型。

    6、單晶X-射線衍射（XRSD）

    單晶X-射線衍射（XRSD）也是確定絕對構(gòu)型的常用方法，可測定晶態(tài)分子的晶胞參數(shù)、晶系、空間群，可提供一個化合物在晶態(tài)中所具有原子的精確空間位置。該技術(shù)主要涉及單晶培養(yǎng)和檢測。晶體培養(yǎng)難度較大，需不斷嘗試且有足夠耐心。

    7、其他結(jié)構(gòu)確證技術(shù)

    除上述結(jié)構(gòu)確證方法外，還有很多其他的結(jié)構(gòu)確證技術(shù)，如紅外、紫外、拉曼光譜、熱重分析（TG）、差示掃描量熱法（DSC）、旋光光譜等。

    紅外光譜、熱重分析（TG）、差示掃描量熱法（DSC）、偏光顯微鏡法等對化合物晶型的判斷也可起到輔助作用。