
原料藥結(jié)構(gòu)確證研究方法介紹:對各項波譜和測試具體要求


結(jié)構(gòu)確證研究就是采用物理和化學(xué)方法對所制得的化合物進行結(jié)構(gòu)分析,根據(jù)取得的數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)信息推論或驗證化合物的結(jié)構(gòu),是藥物研發(fā)的基礎(chǔ),無論是新藥還是仿制藥都必須先明確其結(jié)構(gòu),凡合成、半合成藥物,天然物中提取的單體,以及藥物組分中的主要組分,均應(yīng)確證其化學(xué)結(jié)構(gòu)(包括構(gòu)型)。結(jié)構(gòu)研究一般應(yīng)進行紅外、紫外、核磁共振(碳譜、氫譜,必要時進行二維相關(guān)譜)和質(zhì)譜等研究,確證該中間體的結(jié)構(gòu)。
中科檢測實驗室可對原料藥、中間體、化合物等完成結(jié)構(gòu)確證項目,為客戶總結(jié)分析報告,助力藥企及科研機構(gòu)結(jié)構(gòu)確證工作的進行,完成對藥品的申報。
紅外吸收光譜(IR)
(1)儀器的校正和檢定:按中國藥典規(guī)定,在4000-10000px-1區(qū)間錄制聚苯乙烯薄膜(厚度約為0.05mn)的紅外光譜,對儀器的波數(shù)和分辨率進行檢定,并報告校正結(jié)果或附實測聚苯乙烯膜的紅外光譜圖。
(2)供試品的制備:一般情況下首選壓片法(溴化鉀片),為避免壓片時可能發(fā)生的離子交換現(xiàn)象,凡新藥是鹽酸鹽的應(yīng)比較氯化鉀壓片法和溴化鉀壓片法的測定結(jié)果。如兩法測定結(jié)果一致,則仍采用溴化鉀壓片法,否則應(yīng)采用氯化鉀壓片法。為補償?shù)咒NKBr或KCL中可能存在的干擾吸收,參比光路中應(yīng)放置用同法壓制的溴化鉀或氯化鉀空白片。液體樣品可用液膜法測定。
有些藥物在研磨和壓片過程中,其晶型可能發(fā)生變化,且此種變化難以完全重復(fù),此時可改用糊法測定,但糊法由于使用的液體石蠟類物質(zhì)本身具有吸收。例如石蠟在3000-2800、1462、1376及17975px-1處有較強吸收,氟碳在1640-1510、1200-1140、1010-19000px-1有吸收。故解析時應(yīng)予注意。對于其它的試樣制備技術(shù),如衰減全反射法(ATR)一般不作推薦,但必要時可說明原因而使用。
(3)制圖要求:基線一般控制在90%透光率以上,供試品取量一般控制在使其最強吸收峰在10%透光率以下,但不得載止。對照品的圖譜同。
(4)圖譜解析:盡可能歸屬每一官能團的特征譜及相關(guān)譜帶,幾何構(gòu)型與立體構(gòu)象信息亦應(yīng)有一定解析,合成過程中與特定基團的變化(如酯化、成鹽等)相對應(yīng)的特征譜帶的改變更應(yīng)解析,但一些似是而非的解析則應(yīng)予避免。
紫外一可見吸收光譜(UV-VIS)
(1)儀器的校正和檢定:儀器應(yīng)按中國藥典規(guī)定進行波長校正,并報告測定數(shù)據(jù)。
(2)供試品的制備:通常選擇一種易溶的中性溶劑(如水、乙醇或其它適宜的有機溶劑)配成適宜濃度的樣品溶液錄制UV-VIS光譜。對于發(fā)色團上存在酸性或堿性基團的化合物,為獲得較多的結(jié)構(gòu)信息,可增加用0.1Mol/L的HCL水溶液或0.1Mol/L的NaOH水溶液作溶劑,依法測定,以觀察吸收帶的移動情況。對特殊難以制備溶液的情況,可以說明原因。
(3)制圖要求:光譜圖應(yīng)錄制紫外可見區(qū)的全部吸收峰,不得有遺漏亦不得有載止峰,最強峰的吸收度不得高于1.0。必要時可分段以不同濃度試樣溶液錄制圖譜。樣品因無特定發(fā)色團,在紫外可見區(qū)無吸收時,可說明情況免報圖譜。
(4)摩爾吸收系數(shù):為供結(jié)構(gòu)解析,應(yīng)按照中國藥典的規(guī)定,在適宜的條件下測定供試液的吸收度,并精確計算摩爾吸收系數(shù)。
(5)應(yīng)對主要吸收譜帶進行歸屬,如K帶、R帶、E帶、B帶等。
核磁共振譜(NMR)
(1)儀器要求:應(yīng)使用200MHz以上高分辨NMR儀。對某些結(jié)構(gòu)復(fù)雜的化合物,當(dāng)圖譜不能滿足要求時,應(yīng)使用更高性能的儀器。
(2)對各項測試條件應(yīng)有明確、詳盡的說明,如儀器型號、規(guī)格、溶劑、內(nèi)標(biāo)。
(3)申報之NMR圖譜,通常應(yīng)有1H譜和13C譜,如分子中含F(xiàn)、P,應(yīng)提供相應(yīng)的19F、31P譜,如分子中含活潑氫,應(yīng)提供氘交換后的1H譜。
(4)復(fù)雜結(jié)構(gòu)化合物,當(dāng)一般的1H和13C譜不能對每個質(zhì)子和碳原子明確歸屬時,或圖譜峰過于擁擠,對解析結(jié)果有所疑問,應(yīng)考慮采用合適的其它技術(shù)確證,如1H譜中的各種去偶譜,H—Hcosy,以及局部圖形放大,13C譜中的Dept譜,以及H—C cosy。總之,務(wù)求對分子中全部H和C有合理和明確的解析。
(5)1H譜解析中所得數(shù)據(jù)應(yīng)按規(guī)定列表。對多重性明確的質(zhì)子,應(yīng)計算并列出相應(yīng)偶合常數(shù)J。13C譜解析數(shù)據(jù)也應(yīng)按歸定列表。Dept譜,H—H cosy譜,H-C cosy譜的解析和數(shù)據(jù),除必要的文字說明外,也可列表,或在1H譜和13C譜數(shù)據(jù)表中增加相應(yīng)的欄目列出。
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